背景

• 亚太地区肝细胞癌现状
  • 每年超60万例死亡
  • 占全球病例超70%
• 未满足的临床需求
  • 根治性手术后复发
  • 不可切除或局部治疗失败患者的疾病进展
• 全身治疗进展
  • 新型靶向治疗和免疫检查点抑制剂获批
  • 用于预防复发和延缓疾病进展
  • 新靶向治疗和免疫检查点抑制剂获批
  • 用于预防复发和延缓进展的新数据出现

指南制定

• 组建多学科专家小组
• 依据GRADE系统分类推荐等级
• 在会议上展示并根据讨论完善
• 成立工作组
  • 亚太地区多学科专家组成
  • 成员需披露行业关系
• 推荐分级
  • 按GRADE系统分为强推荐（1级）和弱推荐（2级）
• 会议讨论
  • 在第33届APASL年会上展示
  • 纳入公开讨论意见

多学科团队（MDT）管理

• MDT的重要性
  • 综合管理肝细胞癌
  • 多领域专家协作
• 推荐意见
  • 组建含多领域专家的MDT管理HCC
• MDT组成
  • 肝病学、放射学、外科、移植外科等多领域专家
• MDT作用
  • 综合讨论，制定诊断和管理策略
  • 改善患者诊断、治疗规划和生存结局

肝细胞癌分期与可切除性

• 分期
  • 遵循APASL 2017版
• 可切除性定义
  • 无肝外转移、无弥漫浸润性双叶肝受累等
  • 因外科团队经验而异
  • 不同指南标准不同
• 肝移植考虑
  • 肝硬化早期不可切除患者，符合标准者
  • 符合标准的肝硬化早期患者考虑肝移植

不可切除肝细胞癌

• 治疗选择
  • 手术切除和局部消融为主
  • 肝硬化早期患者可考虑肝移植

一线全身治疗

• 全球获批药物
  • 乐伐替尼、阿替利珠单抗-贝伐珠单抗等
  • 乐伐替尼
  • 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗
  • 曲美木单抗+度伐利尤单抗（STRIDE方案）
  • 纳武利尤单抗+伊匹木单抗
• 中国获批药物
  • 多纳非尼、信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物等
  • 多纳非尼
  • 信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物IBI305
  • 卡瑞利珠单抗+阿伐替尼
  • 替雷利珠单抗
• 各药物临床试验结果
  • 不同药物的疗效和安全性
  • 各药物在总生存期、无进展生存期等方面的表现
  • 不良反应情况
• 推荐意见
  • 特定患者提供全身治疗
  • 首选抗VEGF+抗PD - 1/抗PD - L1等
  • 资源有限或有禁忌者考虑乐伐替尼或索拉非尼

晚期肝细胞癌一线全身治疗

• 适用国家/地区有限的情况
• 治疗选择
  • VEGF - TKIs/VEGFR2 - Ab
    • 仑伐替尼
    • 索拉非尼
    • 多纳非尼
  • ICI 治疗
    • 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗
    • 度伐利尤单抗联合曲美木单抗
    • 纳武利尤单抗/伊匹木单抗
    • 卡瑞利珠单抗联合阿伐替尼
    • 信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药（IBI351）
    • 度伐利尤单抗
    • 替雷利珠单抗

一线系统治疗

不可切除肝细胞癌（uHCC）患者

• 肝功能和体力状态合适者，应提供系统治疗
  • 首选抗VEGF + 抗PD - 1/抗PD - L1（无出血风险者）、双免疫检查点抑制剂（ICI）治疗（抗CTLA - 4和抗PD1/抗PDL1或抗PD - 1/抗PD - L1）
  • 资源有限或免疫治疗有禁忌证者，考虑仑伐替尼或索拉非尼

临床研究数据

• ORIENT - 32研究：信迪利单抗+ IBI305组OS和PFS显著优于索拉非尼组
• CARES - 310研究：卡瑞利珠单抗+ 阿帕替尼组OS和PFS显著优于索拉非尼组
• RATIONALE - 301研究：替雷利珠单抗OS不劣于索拉非尼，3级及以上治疗相关AE发生率低于索拉非尼

肝功能受损患者

• 现实情况
  • 大量晚期HCC患者肝功能受损
• 临床试验情况
  • 多数排除中度肝功能不全患者
• ICI治疗情况
  • 安全性尚可但生存结果较差
  • 需更多研究评估CTP - B评分与疗效和耐受性的关系
• 现实中大量晚期HCC患者肝功能受损，多数关键随机对照试验排除中度肝功能不全患者
• 索拉非尼治疗中，Child - Pugh - Turcotte B级（CPT - B）患者OS显著低于CPT - A级患者
• ICI对CPT - B级晚期HCC患者的疗效和耐受性尚不清楚

二线治疗

• 治疗选择
  • 瑞戈非尼、卡博替尼等
• 各药物临床试验结果
  • 不同药物的疗效和安全性

晚期肝细胞癌二线全身治疗

• 二线治疗考虑时机：一线治疗 8 - 12 周后疾病进展
• 治疗选择
  • 抗 - CTLA - 4 和抗 - PD1/抗 - PDL1 双 ICIs 治疗失败：考虑抗 - VEGF + 抗 - PD - 1/抗 - PD - L1 或仑伐替尼
  • 抗 - VEGF + 抗 - PD - 1/抗 - PD - L1 治疗失败：考虑抗 - CTLA - 4 和抗 - PD1/抗 - PDL1 双 ICIs 或仑伐替尼
  • 三线治疗（二线治疗失败后）：瑞戈非尼/卡博替尼/雷莫西尤单抗（AFP≥400 ng/mL）

二线系统治疗

治疗时机

• 一线治疗8 - 12周后疾病进展，考虑二线治疗

治疗方案

• 抗VEGF + 抗PD - 1/抗PD - L1治疗失败，考虑双ICI（抗CTLA - 4和抗PD1/抗PDL1）或仑伐替尼
• 双ICI（抗CTLA - 4和抗PD1/抗PDL1）治疗失败，考虑抗VEGF + 抗PD - 1/抗PD - L1或仑伐替尼
• 二线治疗失败，三线治疗考虑瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫西尤单抗（AFP≥400 ng/mL）

临床研究数据

• RESORCE研究：瑞戈非尼较安慰剂改善OS，但AE发生率高
• KEYNOTE - 394研究：帕博利珠单抗较安慰剂改善OS和PFS
• CELESTIAL研究：卡博替尼较安慰剂改善OS、PFS和客观缓解率
• REACH - 2研究：雷莫西尤单抗较安慰剂改善OS和PFS
• AHELP研究：阿帕替尼较安慰剂改善OS

免疫相关不良事件（irAEs）及其管理

• 发生机制：可能与 T 细胞活性增加、自身抗体或炎性细胞因子水平增加等有关
• 累及系统：主要涉及胃肠道、皮肤、肝脏、内分泌和肺部系统
• 监测与管理
  • 监测频率：双 ICIs 治疗每周 1 - 2 次监测；仅抗 - PD - 1/PD - L1 治疗每 2 - 4 周监测
  • 诊断：排除其他鉴别诊断后做出
  • 分级管理
    • 1 级毒性：除部分神经、血液和心脏毒性外，考虑继续 ICIs 并密切监测
    • 2 级毒性：暂停 ICIs，起始泼尼松 0.5 - 1 mg/kg/天，症状改善后可恢复 ICIs
    • 3 级毒性：暂停 ICIs，起始高剂量泼尼松 1 - 2 mg/kg/天，症状改善后可恢复 ICIs
    • 4 级毒性：永久停用 ICIs（内分泌病经激素替代控制除外）
• 发生机制
  • 可能与T细胞活性增加、自身抗体或炎性细胞因子水平升高、补体介导的炎症增强有关
• 监测与管理建议
  • 双ICI治疗，每周1 - 2次监测irAEs毒性；仅抗PD - 1/PD - L1治疗，每2 - 4周监测
  • 仔细排除其他鉴别诊断后诊断irAEs
  • 根据NCI CTCAE 6版分级管理，按MedDRA 26.1版分类
    • 1级毒性（部分神经、血液和心脏毒性除外），考虑继续ICI并密切监测
    • 2级毒性，考虑暂停ICI，起始泼尼松0.5 - 1 mg/kg/天，症状和/或实验室值恢复至1级及以下可恢复ICI
    • 3或4级毒性，考虑暂停ICI，起始高剂量泼尼松1 - 2 mg/kg/天或等效糖皮质激素，咨询专科医生，逐渐减量，症状无改善可考虑DMARDs，3级毒性症状缓解可恢复ICI，4级毒性永久停用ICI（内分泌病控制后除外）

局部区域治疗后 uHCC 的管理

• 局部区域治疗后情况：接受 DEB - TACE 或 cTACE 的患者通常 1 年内疾病进展，中位 PFS 7 - 8 个月
• 治疗方案：DEB - TACE 或 cTACE + 度伐利尤单抗，随后度伐利尤单抗 + 贝伐珠单抗

局部区域治疗联合系统治疗

临床研究

• EMERALD - 1研究：DEB - TACE/cTACE + 度伐利尤单抗+贝伐珠单抗较单纯TACE改善PFS，各治疗组3或4级AE发生率低

治疗建议

• 适合栓塞治疗的uHCC患者，考虑DEB - TACE或cTACE + 度伐利尤单抗，随后度伐利尤单抗+贝伐珠单抗

“根治性”手术或消融后 HCC 复发的预防

• 复发情况：符合米兰标准的根治性切除或消融后，70 - 80% 病例会复发
• 研究情况：IMbrave 050 研究中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗可改善无复发生存，但需更长随访数据
• 推荐：目前不推荐术后阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的联合治疗

根治性手术后或消融后复发预防

临床研究

• IMbrave 050研究：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗较主动监测改善无复发生存，但需更长随访时间评估生存差异和安全性

治疗建议

• 根治性手术或局部消融后高复发风险患者，术后阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗暂不推荐

肝移植背景下 HCC 的全身治疗应用

• 移植前
  • 系统治疗考虑：作为“桥接”或“降期”策略
  • ICI 使用：需平衡癌症免疫和移植耐受，6 周洗脱期后可进行移植
• 移植后
  • 复发情况：即使严格符合标准，仍有 8 - 20% 病例复发
  • 治疗选择
    • 索拉非尼和仑伐替尼可用于治疗复发
    • ICIs 作为挽救治疗需谨慎权衡免疫风险和肿瘤获益
• 术前ICI使用
  • 增加HCC患者肝移植后排斥发生率，但不增加免疫相关移植物丢失和患者死亡，ICI与LT间隔应适当，多中心前瞻性临床试验要求6周洗脱期
  • 符合当地移植标准患者，可在术前使用基于ICI的系统治疗，6周洗脱期后进行移植
• 术后复发治疗
  • 索拉非尼和仑伐替尼可用于治疗肝移植后HCC复发
  • ICI作为挽救治疗需谨慎权衡免疫风险和肿瘤获益

未来发展

• AI 应用：深度学习结合电子健康系统、影像、病理和生物标志物数据，可改善治疗选择
• 研究方向：开发结构化数据收集、共享和存储方法，开展注册研究收集真实世界数据
• 人工智能（AI）有望用于HCC系统治疗管理，需开发数据收集、共享和存储方法，验证模型可靠性
• APASL肿瘤学工作组已启动亚太地区HCC研究，未来AI将辅助多学科团队管理HCC患者

肝癌肝移植术后复发患者基于ICI治疗的病例报告

• 病例信息
  • 性别
  • 年龄
  • 肝移植与基于ICI治疗的时间间隔
  • ICI治疗前的治疗
  • ICI药物
  • 疗程
  • 免疫抑制药物
  • 排斥反应情况
  • 治疗结果
  • 作者及发表年份
• 部分病例示例
  • 病例1：男性，41岁，肝移植后1年开始ICI治疗，治疗前接受TACE/MWA，使用Nivolumab 15个疗程，免疫抑制药为Tacrolimus，无排斥反应，结果为疾病进展（PD），作者De Toni（2017）
  • 病例2：男性，20岁，肝移植后4年开始ICI治疗，治疗前接受Sorafenib/Capecitabine，使用Nivolumab 2个疗程，免疫抑制药为Sirolimus，有排斥反应（首次ICI治疗后17天），结果为死亡（首次ICI治疗后38天），作者Friend（2017）
  • ……
  • 病例25：男性，35岁，肝移植后4年开始ICI治疗，治疗前接受手术、gemcitabine、oxaliplatin、fluorouracil、IFN alfa - 2b，使用Atezolizumab + bevacizumab 15个疗程，免疫抑制药情况未提及，无排斥反应，结果为疾病进展（PD），作者Ben Khaled（2021）
  • 病例26：男性，53岁，肝移植与ICI治疗时间间隔未提及，治疗前接受Sorafenib、手术切除、外部放疗，使用Nivolumab、Atezolizumab + bevacizumab共18个疗程（11 + 7），免疫抑制药情况未提及，无排斥反应，结果为疾病进展（PD），作者Yang（2022）
  • ……